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              1. 險象環生,三十多家藥企“選錯”參比制劑

                江蘇省食品藥品監督管理局官網發布了對一致性評價品種馬來酸依那普利片開展現場核查的消息,并指出,該產品是江蘇省首個完成仿制藥質量和療效一致評價研究并提出申報的品種。不僅如此,馬來酸依那普利片也成為289目錄內首個一致性評價申報品種。仿制藥質量和療效一致性評價工作逐漸開花結果。

                仿制藥一致性評價工作2016年3月公布、5月落實,并且明確指出須在2018年底以前完成一致性評價的289個品種目錄,成為整頓醫藥行業的一記重拳。一時間,已做準備工作的企業開始加快速度,追2018大限、搶前三,未準備的企業紛紛投入到仿制藥一致性評價的組織工作當中去。參比制劑不明、臨床試驗資源緊缺、時間甚至資金等問題均成為企業開展一致性評價工作的困擾。

                行動的鐘聲敲響至今,除了已明確作出規定的289品種,企業進行仿制藥一致性評價、保證藥品質量的主動性在這一波改革浪潮中被調動起來,積極開展備案和評價工作。歷時一年多以來,CFDA相繼發布一致性評價相關指導文件,就參比制劑的選擇、臨床有效性試驗、改劑型改規格改鹽基的普通口服固體制劑的一致性評價等方方面面作出大方向的指導。針對一致性評價中關鍵環節參比制劑的遴選問題,自2017年3月,CFDA已陸續發布十批參比制劑目錄,據不完全統計共898個品種規格的參比制劑。根據CFDA副局長孫咸澤此前公開透露,CFDA受理仿制藥產品制劑備案已將近6000個。

                1、有驚無險

                在企業備案產品參比制劑的過程中,可能出現一個品種多家企業備案多個品種的情況出現,也有可能多家企業選擇同一品種,但不能保證該品種一定可備案成功。0.25克規格的阿奇霉素片就經歷了“有驚無險”的過程。

                2017年4月28日,總局公布了第三批仿制藥參比制劑目錄。在該目錄中,0.25克規格的阿奇霉素片的參比制劑規定的是產于克羅地亞、在歐盟上市的梯瓦原研產品。然而,當時根據中國食品藥品檢定研究院(以下簡稱中檢院)公布的企業參比制劑備案信息,有37家將開展0.25克規格阿奇霉素片一致性評價工作的企業不約而同選擇了輝瑞的產品,且美國輝瑞、日本輝瑞、中國輝瑞的產品均出現在了備案信息列表內。此外,浙江省醫藥行業協會在此期間推薦將美國和日本輝瑞的0.25克規格阿奇霉素片均作為參比制劑。

                而根據CFDA公布的《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定原則》(以下簡稱《原則》),藥品生產企業原則上應選擇公布的參比制劑開展一致性評價。

                備案數量較多的0.25克阿奇霉素片的參比制劑與總局公布結果不一致,這使大部分企業感到措手不及,一時間慌了神。確定和購買參比制劑是開展一致性評價的關鍵和起步環節,一招走錯全盤皆崩。更何況,部分企業評價工作甚至已進入關鍵階段。例如以嶺藥業,在參比制劑備案后已用10個月進行藥物研究、處方工藝驗證性試驗等工作,且進入了BE試驗準備階段。參比制劑一旦調整,意味著這些資金、時間的投入都將化為泡影。

                “相關企業幾乎全都選錯了!誰會不選輝瑞的選梯瓦?”相關知情人士向小編還原了當時大部分企業的想法。

                實際上,1980年,南斯拉夫藥廠普利瓦制藥公司(Pliva)發明了阿奇霉素,并于1981年批準上市。1986年,輝瑞從普利瓦獲得了阿奇霉素全球銷售權,普利瓦只保留中東歐銷售權。時間推至2008年,梯瓦以75億美元收購了普利瓦的全資母公司,阿奇霉素相關權益歸入梯瓦囊中。“這相當于是梯瓦轉讓給輝瑞的產品,輝瑞的主要銷售市場在美國等發達國家,市場份額大,梯瓦的僅占據歐洲等小部分市場,企業當然選銷售范圍較廣的輝瑞。”

                另外,根據CFDA《原則》要求,企業根據擬定參比制劑并備案后,一致性評價辦公室在60個工作日內未提出異議的,企業即可開展相關研究工作。但據悉,按照規定的60天內,企業未被告知輝瑞產品不可作為參比,又受2018年底前必須完成一致性評價工作的政策加壓,各企業迅速開始投入進一步評價工作。

                《原則》中對原研藥品的定義為,“境內外首個獲準上市,且具有完整和充分的安全性、有效性數據作為上市依據的藥品”。按照這樣的標準,將梯瓦擁有的阿奇霉素作為參比制劑似乎顯得合理。但是,普利瓦公司的阿奇霉素片只有0.125克和0.5克兩個規格,而沒有0.25克規格,輝瑞則有。

                在這些綜合因素下,阿奇霉素片的參比制劑選擇產生了較大偏差。

                據相關企業人士透露,目錄發布后,多家企業聯合向中檢院參比制劑遴選專家團隊反映情況。“當時的初步反饋是,已備案但還未進行藥學研究的,須選擇梯瓦產品;若選擇用美國或日本的輝瑞產品,已開始藥學研究甚至到了BE階段,也認可結果。我們當時已進入藥學研究階段,就繼續做下去了。”

                另有消息稱,鑒于這一特殊情況的發生,2017年6月,相關專家重新討論參比制劑的問題。隨即,在2017年7月CFDA公布的第七批仿制藥參比制劑目錄中,增加了輝瑞的希舒美阿奇霉素片。37家企業集體松了一口氣。

                這同時也意味著,當前根據CFDA公布的仿制藥參比制劑目錄,0.25克規格的阿奇霉素片有梯瓦和輝瑞兩款原研可選。業內人士表示:“這兩個產品都是國家指定的參比制劑,關鍵在可及性問題,例如只能購買到輝瑞的希舒美買不到梯瓦的產品,這種情況只能選擇輝瑞了。”

                根據CFDA于近期發布的《關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》中,關于原研藥品的范圍已調整為,“進口原研藥品、經審核確定的原研企業在中國境內生產上市的藥品、未進口原研藥品”。

                2、淘汰劣者還是身不由己?

                289目錄品種作為一致性評價工作的領頭大軍,整個進程將為未來一致性評價工作提供諸多經驗和借鑒。2017年8月21日,CFDA發布關于企業開展289目錄內仿制藥質量和療效一致性評價基本情況。289目錄絕大部分品種均有企業在開展一致性評價相關工作,其中,甲硝唑片有高達118家企業開展評價工作。形成鮮明對比的是,有15個品種仍無企業開展評價工作。

                其中,持文號企業數僅1家且放棄評價的品種為醋酸甲羥孕酮膠囊、雙氯芬酸鈉緩釋膠囊(Ⅲ)和鹽酸克拉霉素片。

                對于醋酸甲羥孕酮膠囊,市場或成為其放棄的最主要考慮因素。在壹藥網、好藥師等主要藥品交易平臺搜索,均無此款產品,健客網顯示“本產品現在缺貨”,而北京康必得生產的復方醋酸甲羥孕酮膠囊均在售。不排除該產品已停產的可能。開展一致性評價本將會投入巨大成本,而市場份額不足的產品,企業將斟酌其中的性價比。江蘇省食藥監相關人士也表示,該產品生產企業未向省局進行申報或是求助。

                而鹽酸克拉霉素片的廠家重慶賽維藥業有限公司,曾在2016年7月備案替米沙坦片、普瑞巴林膠囊主要產品的參比制劑,未對鹽酸克拉霉素片進行備案。而在2017年8月10日,重慶市食品藥品監督管理局官網發布公告,因賽維嚴重違反《藥品生產質量管理規范》規定,決定收回該公司4張GMP證書。這些被收回的GMP證書的認證范圍包括膠囊劑、原料藥(普瑞巴林),原料藥(格列美脲、普瑞巴林),片劑,磷酸利美尼定。仿制藥一致性評價目的本就在于推動國內醫藥產業結構調整,提高仿制藥質量,淘汰落后產能。賽維當前面臨的問題,從側面也反映出企業本身存在的不足。這或許成為其無法開展該品種一致性評價的重要原因之一。

                鹽酸氯雷他定膠囊、環孢素膠囊、乳糖酸克拉霉素片等產品,其文號僅為1家企業,企業未放棄一致性評價工作,但均未正式駛入一致性評價的航線中去。

                鹽酸氯雷他定膠囊是山東淄博新達制藥有限公司的獨家品種,小編從企業相關研發人員了解到,該產品針對緩解過敏性鼻炎有關癥狀、慢性蕁麻疹、其他過敏性皮膚病等適應證療效非常好。然而,新達目前開展該品種一致性評價最大的顧慮在于無明確的參比制劑以及資金問題。由于鹽酸氯雷他定膠囊屬改鹽基的改良型產品,該人員表示,經過前期規劃,最佳方式是做臨床有效性試驗。2016年5月CFDA發布的關于落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》有關事項的公告中指出,“企業找不到且無法確定參比制劑的,由藥品生產企業開展臨床有效性試驗。”

                企業預估該產品做臨床有效性試驗大約需要投入500萬~600萬元。新達除了中檢院公布的12個品種、13個規格的一致性評價外,還有其他需要投入評價品種。該研究人員表示,目前還在積極推進該品種一致性評價工作,不會放棄。

                環孢素膠囊的情況與醋酸甲羥孕酮膠囊類似,但獨家企業并未放棄生產。相較而言,市場上目前以環孢素軟膠囊為主。專家介紹,軟膠囊是環孢素的一種新劑型,這種新劑型可以提高環孢素的生物利用度,越來越被接受,目前在市場上已廣泛運用。環孢素是強脂溶性藥物,口服吸收慢且不完全,從理論上來說,脂溶性藥物會選用軟膠囊,水溶性藥物傾向于選硬膠囊。“可能由于生產工藝,企業考慮成本問題還是會有生產硬膠囊。”該專家還認為,從療效上環孢素軟膠囊可替代硬膠囊,且一致性評價的開展目的之一就是為選用效果更好的藥品。

                在15個未開展一致性評價的289產品中,用于治療缺鐵性貧血的硫酸亞鐵緩釋片曾被列入2015年江西省廉價短缺藥目錄。持有的文號4家企業有3家已選擇放棄。對于該類企業普遍放棄評價而市場又需要的品種,CFDA在最新關于一致性評價最新政策解讀中指出,對影響市場供應、目前無替代的品種,將及時發布清單,鼓勵企業研發申報仿制藥,并加快審評審批。

                289品種整體的一致性評價工作進程已近半,很多新的問題在浮出水面,也有一些技術難題始終困擾一致性評價的推進。

                一位藥企研究人員表示,該企業某款產品有CFDA指定的參比制劑,但在購買方面遇到困難,已向相關部門反映過問題,目前還未獲得明確回復。“雖然8月針對已發布參比制劑有關事宜做出了說明,但可操作性還是有困難。比如,按照該聲明要求,同一持證商不同產地或同一產地不同持證商,企業方提供適宜證據證明處方、生產工藝和產品質量相同可視為等同,但國內有些進口產品是拿不到處方的,工藝方面示范一致也不太好操作。”

                另據專業人士介紹,國外很多產品無法找到生產地。“例如在美國,上市藥品包裝上印有的是持證商(銷售商)的信息,具體的生產商信息是無法通過包裝信息知道的。同個持證商不同產品,例如一個在美國購買,一個在德國購買,但無法得知產地,要證明這兩個產品等效還是非常難的。”

                此外,該藥企研究人員還提出,為了在規定時間內完成,且重要品種需要搶占完成前三位,時間問題尤為重要。“當前一致性評價相關資料的審批速度和流程是否能進行優化?一致性評價受理需要審評中心先簽收,5個工作日內進行回復。為了公平起見,一般是第5個工作日才統一給反饋,如果企業申報的資料不符合要求,需要遞交補充資料,遞交后再進行5個工作日這樣的流程,這在一致性競爭相當激烈的情況下,時間流程是比較長的。”她建議,是否可以借鑒FDA的流程模式,若發現企業申報的資料有問題,通過郵件信進行說明即可,這樣的形式更靈活方便,在時間上也更有效率。

                另一位參與一致性評價工作的研發人員感慨:“按照當前的進程,我們很多產品進不了前3位,未來必然會影響銷售。很多企業都放棄了一些品種,能抓住一個算一個。驗證藥效、工藝的等效技術難度仍然很高,BE試驗的失敗風險也是不得不面對的問題。”

                總而言之,已開展一致性評價的品種都在爭分奪秒搶占先機,而對于無人問津的品種,當前還在等待更為細化的解決方案出臺。

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